简析药物与肠道菌群的相互作用论文
在人体中，肠道菌群是一个非常复杂又极其重要的微生态系统。一个健康成人的肠道内大约有1014个细菌寄居，由厌氧菌、兼性厌氧菌、需氧菌组成，主要定植在小肠末端和结肠。厌氧菌是肠道的优势菌群，占肠道细菌的99%，具有营养及免疫调节作用，为人体所必需。Nielsen等构建了一种新方法鉴定出500多种未知的人体肠道微生物和800种能够感染人体肠道细菌的病毒。在正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，与肠道一起构成了人体多道生理屏障，包括生物屏障、化学屏障、机械屏障、免疫屏障，使宿主处于健康状态。肠道菌群与宿主的健康和疾病的发生、发展密切相关。Wang等发现肠道菌群代谢紊乱是高脂饮食增加心血管疾病患病风险关键环节。Matej等提出肠道菌群紊乱是导致肥胖的原因之一。慢性肝脏疾病与肠道菌群的失调、易位也紧密相关。此外，肠道菌群在糖尿病、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征以及癌症等疾病中都扮演重要角色。肠道菌群又与药物的治疗作用和毒性反应密切相关。肠道菌群的代谢与人体内的一般代谢有较大差异，其代谢反应主要为还原和水解，极少数有合成反应，倾向于产生脂溶性物质。同样，进入肠道的药物亦可影响肠道菌群的种类、数量、比例，进一步影响肠道屏障功能，介导药物的治疗作用或毒性反应。本文主要从药物和肠道菌群的相互作用，即“肠道菌群对药物的处置”和“药物对肠道菌群的作用”两个方面阐述肠道菌群介导药物的有效性和安全性的作用及机制。
1 肠道菌群对药物的处置肠道菌群对药物的代谢作用主要分为二类：
①增效减毒———将原型药物代谢为有活性/无毒性成分；②减效增毒———将原型药物代谢为无活性/有毒性成分。肠道菌群对药物的代谢大致包括还原反应、水解反应、除去功能团的反应及其他裂解反应等。值得注意的是，在特殊情况下，一种药物在肠道菌群的作用下发生多种代谢反应。如，米索硝唑的微生物代谢有硝基还原反应和杂环裂变反应。
1。1 肠道菌群的代谢作用使药物的活性增强 肠道是口服给药方式的主要吸收部位，肠道菌群具有强大的代谢功能，药物可以通过肠道菌群的代谢活化使之具有更强的药理活性。如水杨酸偶氮磺胺吡啶在预防和治疗溃疡性结肠炎时，口服给药后在肠道菌群作用下还原成磺胺吡啶和5—氨基水杨酸，还原产物5—氨基水杨酸是有效的抗炎成分。随着中药药代动力学研究不断深入，研究表明：中药含有的大多数糖苷类成分在肠道内吸收差、生物利用度低、滞留时间长，经肠道菌群代谢后主要以相应的苷元形式被吸收，发挥药效。中药中含有的糖苷类成分主要有香豆素、黄酮、皂苷、蒽醌类等。香豆素类：利用肠道菌群体外研究模型，补骨脂中的水溶性成分补骨脂苷、异补骨脂苷可转化为补骨脂素和异补骨脂素，转化率分别为92。14% 和97。92%。②黄酮类：左风发现，黄芩汤中的黄芩苷等糖苷类成分在肠道菌群的代谢作用下转化为黄芩素等成分，发挥保肝降酶的作用。③皂苷类：Bae等揭示了人参皂苷通过人肠道菌群代谢可转为人参皂苷Rh1、人参皂苷F1 和少量的原人参二醇，其中人参皂苷Rh1 具有较强的雌激素作用。Joh等报道，口服党参皂苷A 可能由肠道菌群代谢，最终转化为合欢酸发挥药效。④蒽醌类：Akao等报道芦荟苷可通过人肠道厌氧菌的代谢产生芦荟大黄素而增强泻下作用。生物碱类成分是中药中含有的一类重要的活性成分。陈怀侠等采用液质联用技术对阿托品在大鼠肠道菌群中的代谢产物进行了研究，发现了9种阿托品肠道菌群代谢产物，如脱水阿托品、脱品和脱品酸。此外，Zhang等发现药根碱在肠道菌群的作用下可以发生甲基化（去甲基化）和羟基化（脱羟基化）反应，产生了多种代谢产物。氧化苦参碱在肠道菌群的作用下代谢转化为苦参碱，原型成分及代谢产物均能吸收入血，从而发挥治疗作用。
1。2 肠道菌群的代谢作用产生毒副作用 肠道菌群的代谢作用也可伴随毒副反应的发生，轻者可见腹痛腹泻，重者可造成脏器损伤，甚至休克。其原因归结为：一方面肠道菌群代谢前体化合物产生毒性代谢产物；另一方面肠道菌群在紊乱产生内毒素进而引发一系列毒副反应。Zheng等研究了三聚氰胺产生肾毒性的机制，研究发现三聚氰胺在肠道菌群的代谢作用下转化为三聚氰酸，经血液循环，三聚氰酸与三聚氰胺在肾小管中形成结晶，堵塞肾小管，导致肾毒性发生，揭示了三聚氰胺的肾毒性与肠道菌群的代谢作用有关。中药一些糖苷类成在肠道菌群β—葡萄糖苷酶作用下产生了毒性物质，从而引起了毒性反应。苦杏仁苷是苦杏仁的主要活性成分，具有止咳平喘的作用，但在临床应用中常产生中毒反应，其主要机制是苦杏仁苷在肠道菌群作用下发生脱糖基反应产生有毒物质氢氰酸，引起人和动物的毒性反应，揭示了肠道菌群的代谢作用是苦杏仁苷发生毒性反应的关键环节。京尼平苷通过肠道菌群代谢后转化为京尼平，京尼平能调节细胞蛋白表达诱导细胞凋亡，产生细胞毒性。Tamura等研究证明芸香苷、槲皮苷等糖苷类成分通过肠道菌群代谢，产生具有潜在毒性的成分。伊立替康用于晚期大肠癌患者的治疗，常伴有腹泻等不良反应。其机制研究发现，分别给正常大鼠和无菌大鼠等剂量腹腔注射伊立替康，无菌大鼠的半数致死量远高于正常大鼠，实验表明肠道菌群在药物导致的不良反应中起着关键性的'作用，可显著提高伊立替康的肠道毒性。
2 药物对肠道菌群的作用肠道菌群在饮食改变、机体应激条件下或给予抗菌药物后，肠道菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量减少，短链脂肪酸水平降低（短链脂肪酸是肠道菌群利用肠道内未消化的碳水化合物产生的主要代谢产物，能够降低肠道pH 值，抑制致病菌繁殖，营养肠上皮细胞并减少炎症反应，通过测定短链脂肪酸可以评价肠道菌群结构和功能的变化），进而导致肠道菌群紊乱，肠道屏障功能弱化，从而产生一系列的毒副反应。在益生元、益生菌等干预下，通过促进有益菌的生长、抑制有害菌生长，恢复肠道微生态平衡和肠道功能，可达到治疗作用。
2。1 药物通过抑制有害菌生长、促进益生菌生长发挥治疗作用 药物，特别是抗生素类药物，通过抑制肠道中有害菌的生长发挥治疗作用，如诺氟沙星通过阻碍肠道致病菌DNA 复制，抑制致病菌生长，发挥治疗作用。Tigemonam 作为口服β—内酰胺抗生素的先驱，对大多数的大肠埃希氏菌、产气肠杆菌和小肠结肠炎那森氏菌等抑制作用极强。大多数肠道致病菌对环丙沙星具有较高敏感度，疗效稳定，王军等评估了其治疗急性感染性腹泻的临床疗效，治愈率达95。9%。Watanabe等报道头孢菌素类化合物E1077在较低浓度下便可抑制绝大多数的肠杆菌。谢雪梅等通过临床比对证实罗塞秦对痢疾杆菌在内的革兰氏阴性菌作用极强，在治疗小儿细菌性痢疾的疗效可靠。
近年来，随着中药研究的不断深入，中药发挥疗效的作用与促进益生菌生长、恢复肠道菌群微生态平衡的作用密切相关。如菊苣治疗腹型肥胖可能与改善肠道菌群比例相关。小檗碱对高脂饮食造成的肥胖和糖尿病具有良好的预防作用，研究表明小檗碱通过改善大鼠肠道菌群构成，促进益生菌生长，促进短链脂肪酸的生成，提升肠道中的短链脂肪酸水平，降低肠道pH 值，减少外源性抗原在宿主体内寄存，提升脂多糖结合蛋白和瘦素的水平，减少血清中脂联素，发挥降脂降糖的功效。宋姗姗等通过分离培养小鼠肠道菌群、提取肠道菌群总DNA、分析回肠病理切片等发现，灌胃给予低剂量黄芩苷后小鼠肠道菌群多样性指数和物种丰度增高，菌群群落结构更加稳定，有益菌数量增多，条件致病菌、肠球菌数量略减，且能诱导出现新的菌群，揭示了低剂量黄芩苷可恢复肠道菌群平衡、增强肠道功能。庄彦华等采用神曲水煎液治疗以腹泻为主的肠易激综合征患者时发现，神曲水煎液可促进肠道内有益菌生长，明显改善肠易激综合征患者临床症状。郭振军等研究发现大黄多糖复合物可逆转TNBS诱导的大鼠溃疡性结肠炎的菌群失调，促进乳酸杆菌和双歧杆菌增殖，抑制脆弱拟杆菌及肠球菌增殖。
2。2 药物通过抑制益生菌的生长导致毒副作用正常的肠道菌群处于一个相对稳定的生态环境，能够抵御潜在致病菌的定植、防止条件致病菌的过度生长。但是大量服用抗生素/抗菌药后，破坏肠道菌群的生态平衡，导致肠道菌群紊乱，益生菌数量减少；刺激耐药基因表达，产生耐药菌株，造成二重感染；诱导条件致病菌和潜在致病菌的过度繁殖。腹泻和肠炎是抗生素/抗菌药导致的肠道菌群紊乱最明显、最直观的临床表现，其中难辨梭菌成为抗生素所致腹泻的主要致病菌之一。
一些病人在服用青霉素、环丙沙星、头孢菌素等抗菌药后发现难辨梭菌在肠道中的定植，随后出现发热、白细胞增多、水样腹泻、腹痛腹胀等症状，严重可致死亡。此外，一些重症患者在抗感染时如不能正确使用抗生素，会进一步引发肠道菌群易位所致的内毒素血症和脏器衰竭，甚至威胁生命。药物作用于肠道菌群导致肠道菌群紊乱，引起内毒素和炎症因子的增加并作用于结肠，肠壁中紧密连接蛋白的基因表达降低、肠壁通透性增加，从而导致肠黏膜机械屏障破坏。同时，肠道细菌通过肠道屏障入血或到达肠系膜淋巴结及肝脏等，导致细菌异位；加重内毒素、炎症因子和氧自由基的产生。长期的菌群失调引发持续的系统炎症反应进一步引发慢性肾脏疾病。由于肠—肝轴的存在，肠道和肝脏也存在着非常密切的关系。药物破坏肠道菌群后，结肠通透性增加，导致内毒素和药物成分的吸收增加，内毒素激活肝脏中枯否细胞产生大量的细胞因子和炎性介质，通过多种途径，引起肝细胞损伤。因此，长期服用药物后导致的肠道菌群紊乱，在药物引起的慢性炎症反应和肝脏损害方面扮演了十分重要的角色。
3 讨论
药物与肠道菌群的相互作用是双刃剑。如使用得当，可挖掘药物的潜在功能，规避通过胃肠道给药所引起毒副反应；反之，不仅降低药效，还可能造成多脏器损伤。除此之外，基于肠道菌群对药物药效/毒性的重要影响，阐明肠道菌群介导的药物药效/毒性机制也具有重要意义。肠道菌群与药物的相互作用研究可为口服中药毒性的研究提供新的思路和方法，丰富中药毒理学的研究思路。同时，关注微生态学为中药药效学、毒理学评价和机制研究开启了新的研究领域。
4 展望
近年来，肠道菌群的重要性日益受到科研人员关注。肠道菌群的研究已成为药物研究开发领域的热点，提供了一个新的视角认识和评价药物的安全性和有效性，为药效物质基础的研究和毒性物质的评价提供了新的技术手段。药物的安全性、有效性的评价及机制研究影响和制约了其临床应用和新药研发。人体、肠道菌群、药物三者之间的相互作用是药物发挥作用根本途径。因此，从药物和肠道菌群相互作用的角度阐释药物安全性、有效性是对现阶段药物研究的有益补充。
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